組織・メンバーMember

細胞の遺伝子発現制御には多種多様なタンパク質や核酸の精緻な多因子間相互作用が必須である。そのため、タンパク質間の相互作用によって形成される複合体解析が行われてきた。さらに、超高解像度顕微鏡などを用いたイメージングインフォマティクス技術の進歩により、複雑なタンパク質凝集の計測が可能になってきた。しかし、これまでの手法では　多因子の間で生じる複雑な相互作用を空間的かつ定量的に解析することは困難である。そこで、本研究では、この複雑な多因子間相互作用を解析するために、複数の因子間の相互作用を空間的かつ定量的に解析する手法を開発する。この手法を開発することで、タンパク質、DNA、RNAによる多因子間相互作用によって形成される転写ユニティー機構を空間的かつ定量的に明らかにする。

本研究で明らかにする転写ユニティー機構を構築する多因子間相互作用の概念図。
複数因子間の相互作用を空間的かつ定量的に解析する手法の開発に取り組む。

これまでの遺伝子発現制御の研究においては、核内で一連の転写のプロセスが連続反応によって進行し、RNAが合成されると考えられてきた。ところが、最近の研究によって、転写制御は従来考えられてきたようなモデルのみでは理解が困難であり、「転写プロセス全体が密な相互連携によって一体化（Unity: ユニティー）し、遺伝子発現を制御する機構」（転写ユニティー機構）の存在が強く示唆される。さらに、転写ユニティー機構では、転写制御因子（タンパク質、ゲノムDNA、RNAを含む）間における相互作用（多因子間相互作用と呼ぶ）によって転写プロセス全体が非常に密に連携し合っており、1つの転写プロセスが他の全ての転写プロセスに影響し得る一体化状態と考えられる。

そこで本研究では、転写ユニティー機構における多因子間相互作用において重要な役割を果たすことが強く示唆されるメディエーター複合体や転写因子IRF8に着目し、これらの因子の本機構における役割を解明すべく、転写ユニティー機構を構成する多因子間相互作用を網羅的に明らかにする。さらに、転写ユニティー機構を構築する多因子間相互作用の役割を細胞、組織レベルまで解明する。

転写ユニティー機構を構築する多因子間相互作用の網羅的解明

本研究では、多因子間相互作用によって形成される転写ユニティー機構を原子レベルで解明することを目的とします。そのために、二村班・高橋班と協力し、以下の3つの転写ユニティー機構の構造解析を行います。

・強力な表現型を誘導する転写因子の形成する転写ユニティー機構
・転写開始・伸長・終結を同時に制御する転写ユニティー機構
・転写伸長・クロマチン修飾を相互に制御する転写ユニティー機構

本研究によって明らかにされる転写ユニティー機構の立体構造は、転写制御の「アキレスの踵」となりうるdruggable部位を見出し、そこを標的とする生理活性分子を合理的設計する基盤となります。